מחקר בביופיסיקה

ביופיסיקה הינו הגשר המחבר בין ביולוגיה - אשר חוקרת את החיים על כל גווניהם ומורכביותיהם - ופיסיקה - המבקשת למצוא את החוקים המתמטיים והתבניות המאפשרים למדעי הטבע להיות מובנים וצפויים. החל ממחקרם של ווטסון וקריק ב-1953, בו גילו את מבנה ה-DNA, עד לטכנולוגיית הצ'יפים הגנומיים האולטרה-מהירים של היום, הביופיסיקה עוסקת במנגנוני החיים בכל מישור, מאטומים ומולקולות ועד לתאים, אורגניזמים והסביבה.

מספר לא מבוטל של מדענים באוניברסיטת בר אילן מקדישים עצמם ללימוד הממברנה - ה"גדר" המקיפה את התאים ואורגנלות תת-תאיות, מייצבת אותם אנרגטית ומגשרת מפגשים עם הסביבה החיצונית. מעבדות אחרות מתמקדות באיפיון מנגנוני אותות (סיגנלים) עיקריים בתאים, או בכימות הכוחות המשפיעים על חלבונים פרטניים. לבסוף, ביופיסיקאים מבר אילן יוצרים כלים חדשים חשובים לתצפית, למדידה ולתפעול מנגנונים ביולוגיים. מספרם הרב של החוקרים מונחי-הביופיסייקה הוא הסיבה שאוניברסיטת בר אילן היא הבית היחיד ללימודי תואר ראשון ושני בביופיסיקה, אשר מאושרים במועצה להשכלה גבוהה בישראל.

ממציאת תרופות עד למניעת מחלות, מהדמיות רפואיות עד זיהוי פלילי, ומחקירת אנרגיה עד לשמירת הסביבה, הביופיסיקאים של בר אילן חושפים את התבניות והעקרונות מאחורי המנגנון הדינאמי, לו אנו קוראים, החיים. תגליותיהם יוצקות תקווה שחיינו - ולא בעתיד הרחוק - יהיו בריאים מאי פעם.

דוגמאות לנושאים הנחקרים בבר אילו ונמצאים בחזית המחקר הביופיסיקלי

תעלומות הממברנה הביולוגית

ממברנות ביולוגיות, הבנויות מליפידים (מולקולות שומן) יחד עם חלבונים, סוכרים ומרכיבים נוספים, הן די פשוטות. אך כשומרות הסף של התאים מן הסביבה החיצונית, הן משמשות תפקיד עיקרי במספר רב של תהליכים ביולוגים מורכבים. פרופ' בנימין ארנברג (וחוקרים נוספים) בוחן את הכוחות – הפוטנציאלים החשמליים – אשר דוחפים מולקולות לתוך ומתוך התאים. תוך שימוש במודלים של ממברנות וגם בממברנות של תאים חיים, הוא משתמש במולקולות צבע מיוחדות, אשר מדווחות דרך התכונות האוטיות שלהן על גודלו של השדה החשמלי שעל הממברנה, וכך ניתן לכמת את השדה החשמלי בממברנה ואת השינויים שחלים בו בעת פעולתו הטבעית של התא.

בתחום אחר בעבודתו, פרופ' ארנברג חוקר תרפיה פוטודינאמית (PDT) – טיפול רפואי בו תרכובות רגישות לאור, אשר נמשכות באופן מוכוון לממברנות התאיות של תאי גידול סרטני, מיצרות בהארה באור נראה ובלתי מזיק מולקולות רעילות שהורגות תאים ממאירים. שיפוריו של ארנברג לתרפיות הפוטודינאמיות, שחלקן הושגו בשיתוף פעולה עם פרופ' צבי מאליק, כוללים גם ננו-חלקיקים מסומנים פלואורסנטית בעלי יכולת בליעה משופרת של אור, ומשמשים כנשאים ומשפרים של התגובה האופטית.

פרופ' אריה פרימר הינו חוקר הבוחן את האינטראקציה בין תרכובות רעילות לממברנות ביולוגיות. הוא מתמקד בעיקר ברדיקלים של חמצן – שהם מולקולות פעילות מאוד, הגורמות נזק לחומרים בסביבתן. חמצן רדיקאלי מתקשר לזקנה טבעית, אך תורם גם לנזק הגנטי הקשור ליותר ממאה מחלות אנושיות, כולל סרטן, טרשת נפוצה, פרקינסון, וכדומה. בכדי להבין באופן ברור יותר את פעילות החמצן הרדיקאלי והקשרו בפריצת המחלה, פרופ' פרימר יצר כלי כמותי לקביעת המיקום המדויק של תרכובות אלו בתוך הממברנה הביולוגית. "הסרגל המולקולרי" של פרימר – יחד עם טכנולוגיה הנקראת תהודה מגנטית (NMR) – מאפשר מדידת עומק חדירת הרדיקל, וזיהוי הנקודה הספציפית בה נגרם הנזק.

כ-70% מן התרופות מונחות-החלבונים חוברות לממברנה התאית. עם זאת, צורתם הפיזית של חלבוני הממברנה כמעט ולא ידועים כלל. דר' ירדן טשיל מבקש לסגור את הפער, ע"י רכישת ידע אמין על מבנה חלבונים המשולבים בממברנה. באחד הפרויקטים שלו הוא משתמש בטכניקת תהודה מגנטית (NMR) למיפוי פני השטח הקושרים בין שני חלבונים הקשורים לטרשת נפוצה. המיפוי יעזור בעיצוב המעכבים האופטימאליים לטרשת, שיגרמו למינימום תופעות לוואי. בפן אחר של מחקרו, טשיל חוקר את המנגנונים המולקולריים האחראיים להידבקות בזיהום בנגיף הפטיטיס C. בשימוש במודל המחקה ממברנה, טשיל בוחן פעילות שני חלבונים – שלכל אחד מהם איזור שחוצה את הממברנה – אשר צריכים להתאחד למבנה יחיד על מנת שהמחלה תפרוץ.

דר' ירדן אופטובסקי – ביולוג מבני נוסף בבר אילן – משתמש בקרינת רנטגן על מנת לאפיין חלבונים ע"י קריסטלוגרפיה, וכן תהליכים מבוססי ממברנה, אשר עלולים לגרום לחולי. תוך ניצול יתרונות הקריסטלוגרפיה ללכידת תמונות של תהליכים ביולוגיים משמעותיים ברמה האטומית, אופטובסקי מגלה כיצד חשיפה לגורמים מדבקים יכולה לגרום לפני שטח תאיים נורמליים לעורר אותות חלבוניים המשוייכים להתחלת מחלת הסרטן, התנוונות עצבית, ומספר גורמים פתולוגיים אחרים. אופטובסקי גם בוחן את המבנה הבסיסי ביצירת האקסון (axon) במערכת העצבים המתפתחת, בנוסף לתופעה מדאיגה של בקטריות העמידות למספר רב של אנטיביוטיקות הקשורות למחלות כגון דלקת ריאות, דלקות קיבה ומעיים, ומחלות זיהומיות נוספות.

אותות משמעותיים

פעילות המח נתמכת בהעברת אות אלקטרוכימי באופן תקין ומדויק מנוירון (תא עצב) אחד למשנהו. "תפיסת" אותות אלו היא העבודה של קולטנים במבנה לולאתי "Cys-loop"- שומרי סף עצביים, שהם מומחיותו של דר' יואב פז. כאשר הם מגורים בסביבת מוליך-עצבי ספציפי, לולאות אלו פותחות וסוגרות תעלות תקשורת במהירות. הדיוק והיעילות בתהליך זה חיוניים; כשלים בקולטנים הנ"ל קשורים בבעיות נוירולוגיות כגון אפילפסיה, תסמונת המעי הרגיז, וההתמכרות לניקוטין. פאס חוקר אספקטים מולקולריים של קולטני "Cys-loop" ברזולוציה גבוהה, חושף מידע חשוב על הבסיס האלקטרופיזיקלי של תעלות התקשורת, ומזהה מטרות חדשות להנדסת תרופות.

ביופיסיקאי נוסף בבר אילן החוקר את המח, הינו פרופ' אלון קורנגרין, אשר למד אצל זוכה פרס נובל, אשר המציא את טכניקת ה-"patch-clamp",  כלי למדידת שינויים בזרם החשמלי בממברנה התאית. קורנגרין הראה שנוירון בודד אינו רק בורג במערכת גדולה יותר; למעשה הם יכולים להשלים משוואות מתמטיות מורכבות. תוך שימוש בניסיונות על תאים חיים, כמו גם במודלים חישוביים, קורנגרין לוקח מדידות בו-זמניות של פעילות חשמלית במערכות עצביות, או במספר מקומות בתא עצבי בודד. במחקרו העכשווי, קורנגרין בוחן תעלות סידן תלויות-מתח, ומיישם אלגוריתמים גנטיים ליצירת מודלים מדויקים יותר לאלקטרופיזיולוגיה בתפקוד מערכת העצבים.

שרשרת הדנ"א הדו-גדילית היא המבנה הביופיסיקאלי המוכר ביותר בעולם. אך, לטענת פרופ' יובל גרעיני עדיף לתאר את הדנ"א בצורת סולם חבלים – כזה שמתעוות, מתכופף ומתלפף בסביבה הנוזלית של גרעין התא. גרעיני פיתח שיטה מבוססת-אופטיקה ללמידת השינויים המזעריים שקורים בזמן שהדנ"א במגע עם חלבונים בודדים. בסביבה מותאמת במיוחד, חלבונים בתמיסה זורמים מעבר למולקולת דנ"א יחידה המקובעת בצידה האחד למצע (סובסטרט), ובצידה השני נעה בחופשיות במים. ננו-חלקיק העשוי זהב הקשור לקצה החופשי של המולקולה יוצר מטרה למדידות אופטיות. השיטה של גרעיני חשפה עלייה בקשיחות הדנ"א בזמן קישור לחלבון, תוך יצירת התמונות המפורטות ביותר שהושגו עד כה לראשית ביטוי הגנים. בתחום אחר במחקרו, גרעיני -  היוצר של מתודת ההדמיה מבוססת הפלואורסנציה לחקירת ארגון הכרומוזומים – משתמש בהדמיה תלת-מימדית תלוית-זמן של כרומוזומים, לניתוח מערכת היחסים בין מבנה גנומי ותפקוד גנים.

במעבר מן הרמה המולקולרית לרמה התאית, פרופ' חיים ברייטברט משתמש בטכנולוגיות מתקדמות לאפיון הולכת אותות בתהליך דישון ביונקים. מחקרו של ברייטברט לא רק מגלה מידע חשוב שיכול להוביל לשיפור משק החי החקלאי, הוא גם תורם לידע המדעי הבסיסי למציאת פתרון רפואי מתקדם לבעיית העקרות האנושית.

כלים מתקדמים

אחד הכלים החשובים ביותר לביופיסיקאים הינו ה-NMR – טכנולוגיה אשר מאפשרת אימות מבנים ודינמיקה של מולקולות ביולוגיות בסביבתן הנוזלית. פרופ' אווה מאירוביץ' יצרה מתודולוגיה ייחודית מבוססת NMR, המספקת מידע כמותי על גמישות החלבונים, וחושפת תמונה חדשה ומפורטת על דינמיקת החלבונים והתגבשותם (אגרגציה) בתוך הסביבה הדינאמית של נוזלי הגוף.

מומחה נוסף ב-NMR הינו דר' גיל גובס, אשר מאפיין אינטראקציות בין מולקולות ביולוגיות למשטחים – תחום מחקר עתיר יישומיות במדעי הרפואה והחומרים.

תהליכים ביולוגיים הינם מורכבים, וכרוכים בהרכבתם העצמית של מבנים מאקרו-מולקולריים אשר מבצעים שלל פעולות. לתיאור החוקים הפיזיקאליים השולטים בתהליכים אלו, פרופ' אלישע האס משתמש בגישה בין-תחומית המשלבת הנדסת חלבונים, כימיה, ספקטרוסקופיית פלואורסנציה אולטרא-מהירה, ומדידות זמן (time resolved) בעזרת FRET - פלואורסנציה המבוססת על העברות אנרגיה ע"י קרינה (Fluorescence Resonance Energy Transfer). מחקרו מבקש למצוא זיהוי לאותות מבוססי-גנים אשר מונחים ביסוד יעילות הקיפול של מולקולות החלבונים, ולאפיון היחס בין צורת הקיפול לתפקוד החלבון. האס בוחן גם את הבסיס המאקרו-מולקולרי של מחלות פתולוגיות – כגון התגבשות חלבונים ויצירת צברי צולקולות חלבון במערכת העצבים הקשורה במחלות כגון אלצהיימר.

לימוד הטבע הגנומי של מחלות ויראליות נעשה פשוט יותר עקב טכנולוגיה חדשה שפותחה ע"י דר' דורון גרבר. המצאתו של גרבר מתייחסת ל"צוואר בקבוק" ביורפואי מתסכל – העובדה ששיטות שעתוק חלבונים מסורתיות מפיקות חלבונים לא פעילים, ואם פעילים, אז במידה מועטה מדי עבור כל הניסיונות הנדרשים לבידוד אינטראקציות חלבון-חלבון חשובות. בחיפוש אחר דרך להפיק הרבה מן המועט, גרבר הנדס כלי, שגודלו כחצי קלף משחק, בו מגולפות אלפי תעלות "מיקרו-פלואידיות". בתוך תעלות אלו יכולים להתבצע בו-זמנית אלפי ניסויים – אשר כל אחד מהם מורכב מאינטראקציה ייחודית – ומספקים מסד נתונים כמותיים עבור עוצמת כל אינטראקציה.

 

דינאמיקת הגילוי

ביצירת הכלים והטכניקות שעוזרים לנו בהבנה ומניפולציה של מערכות ביולוגיות, הביופיסיקאים של בר אילן פותרים בעיות רפואיות וסביבתיות חשובות, תוך גילוי נושאים חדשים ללימוד ומחקר. ברוח החדשנות הבין-תחומית, המדענים של בר אילן מובילים את הדרך לעתיד בריא יותר.